肠外营养是指通过胃肠道以外的途径（即静脉途径）提供营养物质的一种方式。当患者必需所有营养物质（包括必需/非必需氨基酸、脂肪、碳水化合物、维生素、电解质及微量元素等）均从胃肠外途径供给时，称为全肠外营养（total parenteral nurtition, TPN）。从制剂角度，将葡萄糖、氨基酸和脂肪乳混合在一起，加入其他各种营养素后放置于一个袋子中输注，称为“全合一”系统（all-in-one, AIO），美国肠外肠内营养学会（Amecican Society for Parenteral and Enteral Nutrition, ASPEN）称之为全营养混合液（total nutrient admixture）[1]。国内普遍称为肠外营养液。

2.2 lncRNA ASB16-AS1在胶质瘤组织中明显上调且与分期分级显著相关 lncRNA ASB16-AS1在TCGA数据库中已表现为明显上调。我们在临床胶质瘤标本中用qRT-PCR技术检测lncRNA ASB16-AS1的表达，结果显示lncRNA ASB16-AS1的表达量和WHO 高低分级成显著相关(见图1C)，这显示了lncRNA ASB16-AS1增加趋势下患者WHO分期也呈递增趋势。在组织标本中的ROC曲线(见图1D)曲线下面积达到0.94，这与TCGA数据相符。

肠外营养液成分组成复杂，主要成分包括脂肪乳注射液（长链脂肪乳和中链及长链脂肪乳、鱼油脂肪乳、橄榄油脂肪乳等），复方氨基酸注射液，葡萄糖注射液，复合维生素，复合微量元素，钾、钠、钙、磷制剂等几十种药物，混合之后理化性质极其复杂，同时与静脉用药之间存在着相互作用，这些 体外不相容性与体内分布代谢的影响会严重影响肠外营养液的稳定性。而且肠外营养液需要输注的时间较长（一般维持24 h左右）。这些影响因素容易导致肠外营养液发生理化反应，进而理化特性及稳定性发生改变，外观可见的表现有混合液发生混浊、沉淀、变色等，可给临床静脉用药安全带来隐患。而药物在体内吸收代谢过程中受肠外营养液的影响而发生改变时可影响药物的治疗效果，甚至引起药物不良反应发生。因此，静脉药物调配中心审方药师加强肠外营养液医嘱的审核干预工作显得尤为重要。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性将中山大学附属第一医院静脉药物调配中心医嘱系统2018年1月至2019年9月的2 288 748份医嘱进行整理分析，其中肠外营养液医嘱处方有148 389份。

1.2 方法

审方药师依据中华人民共和国药典临床用药须知（2015年版）、药品说明书、《临床药物治疗学营养支持治疗》（2016版）、肠外营养临床药学共识（第二版）、美康合理用药信息支持系统（版本3.0.11.0，2018年11月数据）等资料，对审核为不合理的835份处方进行统计分析。

2 结果

浓度不合理主要有氯化钾浓度过高，一价或二价阳离子浓度过高，以及葡萄糖或氨基酸浓度不合理等。葡萄糖注射液的pH值为3.2～5.5，而50%葡萄糖为高渗透压溶液，浓度过高，可使脂肪颗粒空隙消失，产生凝聚，从而影响肠外营养液的稳定性，一般葡萄糖浓度不应超过23%为宜。两性的氨基酸分子具有一定的缓冲作用，在肠外营养液中对脂肪乳有一定的保护作用。在肠外营养液中，当氨基酸浓度过低时，对营养液的缓冲能力较差，脂肪乳趋于不稳定，氨基酸终浓度≥2.5%为宜[3-4]。电解质离子是最常见影响脂肪乳稳定性的因素，脂肪乳主要通过电位屏障保持相对稳定性，脂肪乳乳粒表面带有大量的负电荷，通过这些负电荷的排斥作用保持其稳定性[5]。阳离子浓度过高，不利于脂肪乳的稳定，达到一定浓度，还有可能“破乳”。从稳定性考虑，一价阳离子（一般以钾、钠离子为主）浓度不应超过150 mmol/L，二价阳离子（如钙离子、镁离子等）浓度不应超过10 mmol/L[3]，尤其加入的营养液中混合有复方电解质注射液[如钙钠镁葡萄糖注射液]时，应特别留意这些制剂含有的离子浓度问题。发现此类肠外营养液医嘱时，建议临床医师可以通过加大肠外营养液的液体量或减少阳离子用量来避免阳离子超标[6]。

3 讨论

肠外营养液是将氨基酸、葡萄糖、脂肪乳、复合维生素、微量元素等营养物质按一定比例和混合顺序，混合到一个输液袋的一种输液制剂。由于其组分复杂且液体量较多，所以添加物的组分种类以及之间的配伍不但可以影响营养液的稳定性，还影响患者的营养治疗效果。因此，静配中心审方药师通过严格把关，将不合理配伍的肠外营养液处方及时与临床医师沟通，并进行有效干预，具有重要意义。

一方面，加入性质不稳定的药物或未经考证可以加入肠外营养液中的药物（例如：复合辅酶冻干粉注射剂、磷酸肌酸钠注射剂、阿拓莫兰注射剂、维生素K1注射剂等），可导致肠外营养液的稳定性改变，微粒增加，或者引入新的外源性微粒。这样，不但达不到治疗药物的原有疗效，还可增大肠外营养液的使用风险。另一方面，用量超说明书规定，比如超常规剂量使用维生素，鱼油脂肪乳注射剂和丙氨酰谷氨酰胺超量使用等，不仅增加药物的不良反应，也造成资源浪费。还有，选用氨基酸不合理（主要是小儿选用成人的复方氨基酸注射液），小儿复方氨基酸注射液的组成与成人复方氨基酸不同，其充分考虑了小儿肝酶系统不健全的体质特点。如婴幼儿体内苯丙氨酸羟化酶的活性低，易产生高苯丙氨酸血症；而胱硫醚酶的活性低，易产生高蛋氨酸血症；组氨酸合成速度慢，易产生低组氨酸血症。所以，通过增加酪氨酸、半胱氨酸、组氨酸的量，并减少苯丙氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸的用量，来维持小儿血浆中氨基酸谱的正常。同时，甲硫氨酸含量低，并添加牛磺酸，以保护细胞膜，促进脑发育等作用。因此，对于小于12岁的儿童，尤其是新生儿，在选用复方氨基酸制剂时，应选择小儿复方氨基酸作为肠外营养液的氮补充来源。

3.1 配伍不合理

组分配比不合理主要包括糖脂比不合理、热氮比不合理、鱼油制剂单独使用或占比过高等情况。通常糖脂比应为7:3～6:4，特定疾病如呼吸系统疾病或肿瘤恶质病可以为1:1，但任何情况下脂肪乳供能都不应超过60%[2]。热氮比是指蛋白热量（kcal）与氮量（g）的比例，是肠外营养液中由葡萄糖或脂肪乳提供的热量与氮质量的比值，合理的热氮比有利于机体维持正氮平衡，过高则会增加代谢负担，从而容易导致代谢综合征。热氮比参考值在100:1～200:1。热氮比过低的医嘱中，主要原因是肠外营养液中的氨基酸用量不足，或选用的氨基酸浓度低。进一步与临床了解后发现，一部分原因是患者单独使用氨基酸输注的情况，或者是同时使用其他氨基酸制剂。另外，还存在的部分原因是由于氨基酸产品种类较多，有浓度为10%的，也有浓度为5%的复方氨基酸，同时药品招标采购制度及药品管控规定的影响，造成氨基酸品种的供应无法延续和相对固定，临床医师开具医嘱时得不到药品信息的及时反馈，从而造成选择氨基酸品种不当。这需要静脉药物调配中心的药师加强与采购部门的信息沟通，第一时间将药品信息反馈给临床医师，以便其作出正确选择。静脉药物调配中心的的审方药师发现此类医嘱时，也应与临床医师沟通了解后再作是否调配的判断。由于人体缺乏7个碳以下的脱氢酶，无法合成亚麻酸（ω-3系）和亚油酸（ω-6系），而ω-3鱼油脂肪乳注射液中缺少ω-6系的必需脂肪酸—亚油酸。所以ω-3鱼油脂肪乳注射液不得作为肠外营养液中唯一的脂肪乳来源，应与脂肪乳注射液合用，且其提供的鱼油应占每日脂肪输入量的10%～20%。临床医师在选择此类注射液时，往往容易忽略这个问题，在肠外营养液中单独选用鱼油脂肪乳注射液作为脂肪乳的配方，或者与脂肪乳的配比过低。

3.2 组分配比不合理

配伍不合理主要是指混合药物之间存在物理或化学方面的配伍禁忌。如维生素C与多种微量元素注射液（Ⅱ），维生素C极易被氧化，多种微量元素注射液（Ⅱ）含有铬、铜、铁、锰、硒、碘等元素，两者混合，容易导致多种微量元素注射液（Ⅱ）变色，因此应避免两者一起使用；含钙制剂（如葡萄糖酸钙、氯化钙）与维生素C，因维生素C不稳定，降解成草酸后与钙离子结合生成不溶性微粒，所以两者应避免一起使用；强电解质制剂（如浓氯化钠、门冬氨酸钾、氯化钾）会影响脂肪乳的稳定性，强电解质的阳离子，尤其是多价的金属离子会降低脂肪乳的稳定性，且价位越高，浓度越高，对脂肪乳稳定性的破坏就越大。

3.3 浓度不合理

148 389份肠外营养液医嘱处方中，不合理医嘱835份，占0.56%。通过审方药师干预，医生同意修改或停止的不合理肠外营养液医嘱828份，审方药师干预成功率为99.16%。在70个使用肠外营养液的科室中，涉及开具医嘱的医师343名。肠外营养液用量排名前3位的分别是胃肠外科、小儿外科、消化内科，而出现不合理医嘱的科室排名前3位则分别是器官移植科、胃肠外科、胆胰外科，出现不合理医嘱的频次与使用频次不成正比关系。不合理肠外营养液医嘱主要有药物配伍不合理、营养液组分配比不合理、药物或离子浓度不合理。见表1。

2012年年底，国务院批复了《松花江防御洪水方案》，明确了流域防御洪水的主要原则、目标任务、洪水安排和责任权限，为骨干工程调度和防汛抗洪工作提供了依据。2013年4月，汪洋副总理主持召开国家防总第一次全体会议，对防汛抗旱工作作出全面安排部署；汛前国家防总通报了松花江流域重要防洪工程行政责任人名单，并进行了全面的防汛抗旱检查。流域三省（自治区）按照防大汛、抗大洪的要求，修订完善预案方案，补充防汛物资，组织抢险队伍培训演练，认真做好各项防汛准备。扎实有效的防汛准备工作，为2013年防汛抗洪创造了有利条件。

3.4 用法用量不合理

在当前水利工程设计中，通过经济条件来衡量水利工程的可行性是一种常用的方法。如果项目成本很高，很可能在实际生产中资金不足。相反，如果项目设计成本低，豆腐渣工程的情况很可能会发生。为了避免这两种情况的发生，设计者应建立适当的经济概念，计算项目的预测价值，分析市场条件，并得出综合结论。随着可持续发展原则的不断推进，人们不仅要着眼于当前项目设计的利益和地位，还要对长期发展的准备进行综合分析，以确保水利专业的设计。在不影响下一代使用的情况下，可以满足当前的需求。只有形成良好的环境保护意识，才能最大限度地保证人民的生产和生活不受影响。

3.5 其他

这类情况主要有总液体量超过肠外营养袋的最大容量、调配的营养药未组合一起、药物规格不合理、医师录入错误等。目前，该院使用的肠外营养袋规格有3 000 ml和1 000 ml，实际工作中发现，当加入的液体量超过营养袋的最大容量时，容易发生漏液现象。葡萄糖注射液有多种规格，如50%葡萄糖注射液，就有20 ml/支和250 ml/瓶的，医师在录入时会把用量为200 ml的50%葡萄糖，录成10支20 ml包装规格的。这样不但增加调配人员的工作量，从用药经济学考虑，也增加药品费用，造成不必要的浪费。

通过分析还发现，出现不合理肠外营养液医嘱的使用科室中，不合理医嘱的比例和使用频次基本成正比关系，但也存在非正比关系的科室，比如器官移植科。分析其原因，主要出现在组分配比不合理和浓度不合理方面，这与临床医师对肠外营养液的医嘱处方不够重视以及营养液药物配比不够熟悉有关。针对这情况，静配中心的审方药师，一方面将容易导致不合理应用的营养药物列出，对使用这些药物的科室，将用法、调配要求，注意事项等与临床及时沟通，必要时组织培训，尤其是进修生和轮科医师。另一方面，应该加强与专科临床药师的合作，多深入临床，将不合理医嘱统计情况通过会议交流、知识宣讲、药师联合查房等方式与临床医生共同交流探讨，合力降低不合理医嘱的发生率。

相关研究表明，肠外营养液出现不相容、不稳定、配制差错或被污染等情况将影响患者安全，如钙磷沉淀导致死亡的案例[7-10]、配制差错导致死亡的案例[11]、2011年美国因配制不当引起沙雷菌污染导致9人死亡的严重群体不良事件[12]。因此，肠外营养液处方的开具、调配、使用等环节需要医师、药师、营养师、护理人员等多部门人员加强合作，提高药物配伍使用的安全意识，充分发挥各专业的优势，及时沟通，主动分析不合理处方组合的原因和潜在危害性，最大限度地降低不合理用药情况发生。

张明耀等[9]通过在接枝聚合过程中调节TDDM(硫醇)加入量，控制接枝SAN形态和分子量，研究发现：不加TDDM时橡胶内接枝数量多，橡胶模量增加，产品冲击性能变差；加入TDDM后内接枝减少，同时接枝SAN分子量也减少，提高了ABS树脂的冲击强度，并提高产品的流动性能。

参考文献

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[4] 李宁,于建春,蔡威.临床肠外肠内营养支持治疗学[M].北京:中华医学电子音像出版社,2012:236-240.

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[9] Mckinnon BT.FDA safety alert: hazards of precipitation associated with parenteral nutrition[J].Nutr Clin Pract,1996,11(2): 59-65.

[10] Lumpkin MM.Safety alert: hazards of precipitation associated with parenteral nutrition[J].Am J Hosp Pharm,1994,51(11):1427- 1428.

[11] Grissinger M.Another tragic parenteral nutrition compounding error[J].P T,2014,39(12):810-822.

[12] Gupta N,Hocevar SN,Moulton-Meissner HA,et al.Outbreak of Serratia marcescens bloodstream infections in patients receiving parenteral nutrition prepared by a compounding pharmacy[J].Clin Infect Dis,2014,59(1):1-8.