引言

苯佐卡因（Benzocaine）是对氨基苯甲酸乙酯的俗名，可用作局部麻醉药。苯佐卡因为白色结晶性粉末，无臭，遇光色渐变黄，化学名为对氨基苯甲酸乙酯或4-氨基苯甲酸乙酯（分子式：C9H11NO2，分子质量：165）CAS号：94-09-7，熔点为88-91℃，在水中极微溶解，易溶于有机溶剂。如：乙醇、三氯甲烷或乙醚，在脂肪油中略溶。是一种非水溶性局部麻醉药，具有止痛、止痒的作用，具有许多优良品性，如：起效迅速、对粘膜无渗透性和毒性低，而且还不会影响神经系统与心血管系统，易溶于醇、醚、氯仿，能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸，难溶于水。临床上用于创面麻醉、溃疡面麻醉、粘膜表面麻醉和痔疮麻醉。还可以应用于防晒类化妆品。

1.实验部分

(1)仪器与试剂

①仪器

图1 YRT-3型熔点仪

YRT-3型熔点仪。（如图1）YRJT-3型熔点仪具有即时温度显示和初熔点、终熔点记录键，可记录两个熔点值。250mL三颈烧瓶、球形冷凝管、100mL圆底烧瓶、调压器、布氏漏斗、磁力搅拌子、加热套、水泵。

②试剂

对硝基苯甲酸、无水乙醇、浓硫酸、浓盐酸、无水氯化钙、活性炭、碳酸钠均为分析纯，锡粒为化学纯。所有试剂均为分析纯或化学纯。

(2)合成

①对硝基苯甲酸乙酯的合成

向干燥的250mL三颈烧瓶中依次加入对硝基苯甲酸5g（0.03mol），无水乙醇（45mL），磁力搅拌子，在冰浴环境下缓慢加入浓硫酸（3mL）边加边振摇，使其混合均匀，装上带氯化钙干燥管的球型冷凝管，80℃恒温搅拌回流1h。稍微冷却后，在冰浴环境下将反应液慢慢转移至盛有45mL10%氢氧化钠水溶液的烧杯中，待结晶析出完全后进行抽滤，用水洗涤滤饼至中性，得固体，干燥，得类白色粉末状固体对硝基苯甲酸乙酯5.48g，℃。

②苯佐卡因的合成

向干燥的250mL三颈烧瓶中依次加入对硝基苯甲酸乙酯5.48g，锡粒6.6g，无水氯化钙11.1g，无水乙醇55mL，浓盐酸15.7mL，加入磁力搅拌子，装上带氯化钙干燥管的球形冷凝管，95℃恒温搅拌回流40min。稍微冷却后，将反应液慢慢转移至干燥的烧杯中，缓慢滴加10%碳酸钠溶液，将溶液pH调至7，此时氢氧化锡、氢氧化钙均完全沉淀。抽滤，滤饼用无水乙醇多次洗涤，将滤液转移至烧杯中，加热20min，稍微冷却后加100mL冰水，将烧杯置于冰浴环境下搅拌析晶。抽滤，固体用少量水洗涤，压干滤饼，得固体，干燥，得白色粉末状固体苯佐卡因4.-90℃，文献值为88-91℃。

图2 苯佐卡因合成制备路线

表1 实验结果

2.结果与讨论

苯佐卡因在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中极微溶解，在脂肪油中略溶，在稀酸中溶解。苯佐卡因一般用对硝基甲苯为原料，通过氧化反应、酯化反应及还原反应来合成。如图2所示。

(1)酯化反应

酯化反应是一类重要的有机化学反应之一，在酯化反应中，常见的催化剂有浓硫酸、对甲基苯磺酸、氯化亚砜以及三氯化铁、四氯化锡、三氯化铝等路易斯酸。采用浓硫酸（对硝基苯甲酸:浓硫酸质量比1:0.15）催化，反应时间长达5.5h。在本实验中，我们将质量比加大至1:0.6，反应时间大幅缩短至1h，反应基本完全进行，且收率也由75%提高至94.2%。

(2)还原反应

在还原反应中，常见的方法有：以对硝基苯甲酸作为原料，在氨水的作用下，用硫酸亚铁将硝基还原成氨基以制得对氨基苯甲酸，该方法由于使用硫酸亚铁做还原剂，其中Fe2+与羰基易形成沉淀混于铁泥中，难以分离；另一种方法是采用铁粉与醋酸还原对硝基苯甲酸乙酯，此方法的过滤过程非常困难，耗时最长超过了2h，使得苯佐卡因与空气长时间接触从而被氧化使其颜色泛黄。在本实验中，我们采用锡为催化剂进行还原，且加入了无水氯化钙和过量的无水乙醇用以保护酯基。

3.结论

本文报道了一种合成苯佐卡因的新方法。该路线采用两步法，先用浓硫酸作为催化剂，以对硝基苯甲酸和无水乙醇为原料进行酯化反应，再以锡和浓盐酸催化硝基还原，并且添加无水氯化钙和过量无水乙醇以保护酯基，显著提高了收率。两步反应的总收率达81.55%。新工艺具有收率高、产品质量好等优点，具有工业化潜质。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].2015版.北京:中国医药科技出版社,2015:613-614.

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